Introduction

Jusqu’au début des années 2000, les connaissances sur le génome du lapin étaient très limitées. Seule une vingtaine de gènes étaient localisés sur les chromosomes et 35 marqueurs de type microsatellites étaient décrits en 2003 (Korstanje et al., 2003). Un laboratoire de l’INRA avait cependant déjà construit une banque de BAC (« Bacterial Artificial Chromosome ») (Rogel-Gaillard et al., 2001) et d’EST (Séquences d’étiquettes de transcrits) (Rogel-Gaillard et al., 2008) du lapin pour la cartographie et à l’analyse de son génome. Plusieurs laboratoires de l’INRA se sont ensuite associés pour produire une carte intégrée cytogénétique et génétique comportant 111 marqueurs de type microsatellite (Chantry-Darmon et al., 2005, 2006). Le séquençage complet du génome du lapin, a ensuite été réalisé par le « Broad Institute » (Boston, USA) dans le cadre du « Mammalian Genome Project ». Les BAC de l’INRA, envoyés au Broad Institute pour séquençage, ont permis d’ancrer la séquence sur les chromosomes. Le séquençage complet a été déterminant pour la progression des connaissances sur le génome de cette espèce. De nouvelles ressources génomiques ont été produites, parmi lesquelles des banques d’ADNc de pleine longueur, clonés dans des vecteurs permettant l’expression de protéines et la production ultérieure d’anticorps (Rogel-Gaillard et al., 2008). Parallèlement, les puces à marqueurs SNP (« Single Nucleotid Polymorphism ») se sont très fortement développées au cours des dernières années, donnant lieu à de nombreuses applications, en particulier pour la sélection des ruminants. Ces nouvelles méthodes peuvent désormais s’appliquer au lapin et ouvrent de nouvelles perspectives en matière de connaissances et d’amélioration génétique.

Dans cette synthèse, nous nous attachons à faire le point des connaissances sur le génome et les outils de génomique du lapin. Nous réalisons un inventaire des régions chromosomiques (QTL) et des gènes impliqués dans l’expression de caractères connus, en particulier la croissance, la reproduction, la résistance aux maladies mais également la coloration et la morphologie de la fourrure.

Les récents développements de la génomique du lapin ouvrent la voie à de nouvelles approches pour l’amélioration génétique telles que la sélection génomique. Les projets de recherche en cours sur la résistance aux maladies et l’efficacité alimentaire permettront non seulement de mieux comprendre la biologie de ces caractères, mais également de mieux étudier l’intérêt économique de ces méthodes.

1. Le génome du lapin

2. Études de l’évolution et de la domestication du lapin

Oryctolagus cuniculus est le seul mammifère domestiqué dont l'origine paléontologique se situe en Europe de l'Ouest. Les restes fossiles les plus anciens du genre sont datés d'environ 6,5 millions d'années et ont été retrouvés en Andalousie. Deux sous-espèces du genre naissent il y a environ deux millions d’années : O. c. algirus, dans le sud-ouest de la péninsule ibérique et O. c. cuniculus dans le nord-est. Les deux sous-espèces demeurent aujourd’hui différenciées, mais des échanges réciproques de gènes sont intervenus au cours des périodes interglaciaires et depuis la fin de la dernière glaciation (Callou, 2003 ; Carneiro et al., 2011). O. c. algirus est un lapin de petite taille (1 kg environ) et de pelage très sombre. O. c. cuniculus présente des dimensions plus grandes, un poids plus élevé (2 kg environ) et un pelage de type agouti.

Différents marqueurs génétiques (marqueurs mitochondriaux, marqueurs du chromosome Y, SNP) ont été utilisés récemment pour caractériser les populations sauvages et domestiques. Les études ont montré l’existence de deux lignées fortement divergentes, appelées A et B, qui s’apparentent en partie aux sous espèces O. c. algirus et O. c. cuniculus (Biju-Duval, 1991 ; Rogel-Gaillard et al., 2009). Ces deux lignées partagent un ancêtre commun remontant à deux millions d’années. Les deux lignées sont encore aujourd’hui séparées géographiquement : les populations sauvages du Sud-ouest de la Péninsule ibérique appartiennent au groupe A, tandis que celles du Nord de l’Espagne, de France et de Tunisie sont du groupe B, comme le sont également toutes les races domestiques. La chaîne des Pyrénées semble avoir constitué une barrière génétique importante puisque la migration du Nord de l’Espagne vers le Nord des Pyrénées s’est traduite par une perte de variabilité de l’ordre de 12% (Carneiro et al., 2011). Les études génétiques les plus récentes confirment que toutes les races domestiques de lapin sont issues de la domestication de lapins sauvages de la sous espèce O. c. cuniculus présente en France au Moyen-âge. Bien que la variabilité génétique des races de lapins reste élevée en comparaison d’autres mammifères domestiques, le processus de domestication et la création des races se sont accompagnés d’un nouvel appauvrissement génétique de l’ordre de 21%. Le génome de six races de lapins domestiques (Néo-Zélandais, Bélier Français, Lièvre Belge, Hollandais, Géant des Flandres et Argenté de champagne) a été comparé à celui de quatorze lapins sauvages prélevés dans le sud de la France et la péninsule ibérique (Carneiro et al., 2014). Les résultats ne mettent en évidence aucun gène majeur de domestication, mais un nombre très élevé de polymorphismes (variations du génome) répartis sur l’ensemble du génome qui touchent en particulier les régions de régulation des gènes. Ces polymorphismes affectent notamment des gènes impliqués dans le développement du cerveau et du système nerveux. Contrairement au lapin domestique, le lapin sauvage dispose d’une aptitude à prendre rapidement la fuite face à ses différents prédateurs (rapaces, renards, humains). Cette étude a montré que c’est l’accumulation de variations génétiques à petits effets mais sur de très nombreux gènes au cours de la domestication qui a progressivement inhibé cette aptitude, ce qui représente l’un des changements les plus importants dans l’histoire évolutive du lapin et lui confère la notion de domesticité

3. Recherche de QTL

Les études d’association et de liaisons génétiques ont pour objectif d’identifier des régions chromosomiques (QTL pour « Quantitative Trait Loci »), impliquées dans l’expression des caractères d’intérêt. Elles reposent sur la mise en évidence statistique d’un lien entre le génotype de certains marqueurs et la valeur phénotypique des caractères. La recherche de QTL est une des étapes de la recherche de mutations causales (cf. § 4). Une seule étude de recherche de QTL a été publiée à ce jour pour le lapin (Sternstein et al., 2015). Elle a été rendue possible par l’utilisation des marqueurs microsatellites de la carte INRA précédemment décrite, auxquels les auteurs ont ajouté 78 nouveaux marqueurs microsatellites, développés par leur laboratoire. Cette étude portait sur les caractères de croissance et de qualité de la viande et de la carcasse dans une population 360 lapins obtenue par un double croisement (population de type F2) : un premier croisement entre des reproducteurs issus de deux races divergentes, le Géant des Flandres et le Néo-Zélandais ; un second croisement entre les individus F1 pour produire la population d’étude F2. Les 360 lapins F2 ont été génotypés pour 189 marqueurs microsatellite couvrant l’ensemble des 23 chromosomes. Les QTL les plus significatifs ont été identifiés sur le chromosome 7 pour des caractères de croissance, sur le chromosome 9 pour le poids des os et sur le chromosome 12 pour la perte en eau au ressuyage. En raison du faible nombre de marqueurs utilisés, les régions du génome mises en évidence étaient trop larges pour pouvoir identifier précisément les gènes impliqués dans l’élaboration de ces caractères.

4. Approche gènes candidats

L’approche gène candidat consiste à étudier l’association entre les allèles de certains gènes choisis sur la base de connaissances préalables et l’expression de phénotypes (couleur, croissance, reproduction, efficacité alimentaire, résistance aux maladies). Une variation du gène peut en effet affecter l’une des fonctions physiologiques clés de l’élaboration du phénotype. La première étape de cette approche consiste à sélectionner une liste de gènes dont les fonctions biologiques sont connues par des études réalisées chez l’espèce cible, ou dans d’autres espèces. La seconde étape consiste à identifier des variations de la séquence d’ADN de ces gènes. Ces variations sont identifiées par séquençage du génome. La troisième étape repose sur les études d’association qui permettront de vérifier statistiquement la liaison entre les variations du gène et le phénotype dans les populations étudiées. Cette stratégie présente l’avantage de rechercher très rapidement et à moindre coût les polymorphismes (variations des gènes) potentiellement intéressants. Son défaut est de se limiter à des gènes dont on ne connait, a priori, ni la valeur de leur effet sur les caractères d’intérêt, ni leur variabilité dans la population étudiée. De nombreuses études de gènes candidats ont été conduites chez le lapin (Fontanesi, 2016). Elles peuvent être réparties en trois catégories correspondant aux groupes de caractères étudiés: i) les caractères de croissance et de production de viande, ii) les caractères de reproduction de la femelle, iii) les caractères de résistance aux maladies (tableau 1).

4.4. Autres caractères

Par une approche gène candidat Strychalski et al. (2015) ont identifié une délétion de 3 bases nucléotidiques dans le gène bêta-carotène oxygénase 2 (BCO2) qui détermine la couleur du gras du lapin. Ce gène code pour une enzyme qui intervient dans le métabolisme des caroténoïdes et donne une coloration jaune au gras, comme chez les bovins et les ovins (Tian et al., 2010 ; Våge et Boman, 2010).

La lignée de lapins hypercholestérolémiques Watanabe est un modèle animal particulièrement apprécié pour étudier l’athérosclérose et les maladies liées à l’hypercholestérolémie. Cette lignée présente une mutation naturelle (délétion de 4 bases) du gène du récepteur de la lipoprotéine de basse densité qui affecte le transport de ce récepteur à la surface des cellules, provoquant l’hyperglycémie (Yamamoto et al., 1986).

Le déterminisme génétique du lapin nain est également de type monogénique. Carneiro et al. (2017) ont identifié une mutation de type délétion du gène HMGA2 qui code pour une protéine facteur de transcription du groupe de haute mobilité (HMG) conduisant à l’inactivation de ce gène. Il en résulte une altération de la croissance générale et du développement crano-facial. Le gène muté est dominant : les animaux hétérozygotes présentent le phénotype de nanisme. Le gène muté est également létal récessif : les homozygotes mutants (phénotype « peanut ») ne sont pas viables (tableau 2 et figure 1).

Tableau 2. Résultats de génotypage pour la mutation de type délétion de 12,1 Kb du gène HMGA2 (Carneiro et al., 2017).

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Phénotype	Nombre de races	Nombre d’individus	Génotype HMGA2 : Déletion (Del) ou sauvage (+)
			Del/Del	Del/+	+/+
Peanut †	3	19	19	0	0
Nain	1	20	0	16	4
Normal	6	40	0	0	40

Figure 1. Phénotypes de lapins nains et sauvages (<ref id="9">Carneiro <I>et al.</I>, 2017</ref> ; Photos : (A) Sara Gutiérez Albarran, (B-E) Javier Lopez)

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(A) Lapin nain et lapin de race Néo-Zélandais de phénotype « sauvage ».

(B) Lapin nain. Le lapin nain pèse généralement moins de 1 kg, présente un corps compact et arrondi, un nez très court et de petites oreilles.

(C et D) Lapereaux de phénotype nain (génotype Del/+) et de phénotype « peanut » (génotype Del/Del) issus de la même portée. Le lapereau de phénotype « peanut » est plus petit que le lapereau de phénotype nain et présente une tête en forme de cône et des yeux proéminents.

(E) Détail d’un lapereau de phénotype « peanut ».

5. Identification de mutations causales

La mutation causale est la variation de la séquence d’un gène qui détermine le caractère étudié. La découverte de la mutation causale, ou à défaut de marqueurs très proches de cette mutation, autorise une sélection très efficace, qui s’affranchit de la mesure du phénotype. La connaissance de la mutation causale permet également de mieux comprendre en quoi cette mutation affecte le fonctionnement du gène et donc le phénotype associé. L’identification de mutations causales est généralement réalisée par cartographie fine au sein du locus trouvé associé. L’identification de la mutation causale est réalisée par séquençage de régions préalablement identifiées par la détection de QTL. La mutation causale possible étant identifiée, on cherche ensuite à la valider, d’une part par le génotypage des individus portant les deux types de variants et des tests statistiques permettant de mettre en évidence l’effet du gène, d’autre part avec des arguments fonctionnels qui décrivent les effets biologiques de la mutation.

6. La sélection génomique

La sélection génomique repose sur une méthode d’évaluation génétique des animaux candidats à la sélection. Son principe est d’utiliser l’information d’un très grand nombre de marqueurs SNP (en général par l’utilisation d’une puce SNP à haut débit), d’estimer l’effet de chacun de ces marqueurs sur les caractères d’intérêt dans une population de référence phénotypée et génotypée, puis de calculer la valeur génomique des animaux candidats en sommant les effets estimés des marqueurs portés par ces candidats. En comparaison avec une sélection classique utilisant le BLUP (« Best Linear Unbiaised Predictor »), il est attendu de la sélection génomique un accroissement du progrès génétique en réduisant l’intervalle de génération (la sélection des candidats peut être réalisée très tôt, à la suite de leur génotypage), en augmentant l’intensité de sélection (la sélection inclut davantage de candidats) et la précision de l’évaluation génétique (grâce à l’apport d’information moléculaire à forte densité). Ce gain de précision dépend lui-même de la taille effective de la population en sélection, de l’héritabilité du caractère, de la taille de la population de référence et de la distance génétique entre les candidats à la sélection et les animaux de la population de référence.

Avec la disponibilité de la puce commerciale Affymetrix à 200 000 marqueurs SNP, la sélection génomique du lapin est désormais possible. Son intérêt réside essentiellement dans l’amélioration de la précision de la sélection car l’intervalle de génération, déjà très court, serait peu impacté, les intensités de sélection étant déjà très élevées. La sélection génomique présente également un intérêt pour les caractères difficiles à mesurer chez des candidats à la sélection, comme la résistance aux maladies, la mesure du phénotype (infection naturelle ou expérimentale) portant seulement sur les animaux de la population de référence. Plusieurs contraintes rendent toutefois la sélection génomique difficile à mettre en place dans les schémas génétiques cunicoles. Une population de référence de plusieurs milliers d’individus est nécessaire pour obtenir une précision d’évaluation génétique au moins égale à celle obtenue avec les dispositifs actuels. Or la taille des noyaux de sélection cunicole est généralement faible (une à quelques centaines de femelles) et permet difficilement de générer autant d’individus en contrôle. De plus, les populations de référence devront être renouvelées fréquemment pour préserver la qualité de l’estimation des valeurs génomiques et cela d’autant plus que l’intervalle de génération est très court chez le lapin. Le coût d’un génotypage était encore relativement élevé pour le lapin en 2017 (120 euros). Chez les bovins laitiers la mise en place de la sélection génomique, en se substituant à un testage sur descendance très coûteux (40 000 euros par candidat mâle testé en France), a permis de réaliser des économies considérables couvrant les frais de génotypage. Le gain le plus intéressant est la réduction d’intervalle de génération avec une diminution de cinq années par rapport au schéma basé sur le testage sur descendance. Actuellement, chez le lapin, le seul gain de progrès génétique espéré par la sélection génomique couvrira difficilement ces coûts. On peut toutefois espérer une baisse des prix du génotypage ou l’utilisation de puces dédiées à faible densité, et donc moins coûteuses, dans un avenir proche. La valeur marchande d’un reproducteur de cette espèce est faible mais, compte tenu de l’organisation pyramidale de la production cunicole et du pouvoir de diffusion de l’espèce, le progrès génétique réalisé dans les noyaux de sélection de dimension limitée se diffuse rapidement et à grande échelle. Bien qu’il n’existe à ce jour aucune étude économique pour la chiffrer, la sélection génomique pour la résistance aux maladies du lapin s’annonce très intéressante pour la filière, compte tenu de la sensibilité de cette espèce aux pathologies.

7. Projets et perspectives

La disponibilité de la puce SNP Affymetrix 200K ouvre de nouvelles perspectives pour la connaissance du déterminisme génétique des caractères d’intérêt et pour l’amélioration génétique du lapin. Les projets dans ce domaine s’orientent préférentiellement vers les caractères les plus couteux ou difficiles à mesurer, la mesure du phénotype portant seulement sur les animaux de la population de référence. Les caractères retenus pour ces projets sont la résistance aux maladies qui nécessite l’inoculation des animaux et l’efficacité alimentaire qui nécessite un enregistrement individuel des quantités d’aliment ingérées.

Le projet RELAPA (génomique pour la REsistance des LApins à la Pasteurellose), co-financé par l’interprofession CLIPP, le Syselaf et l’institut Carnot Santé Animale, est le premier projet ayant pour but d’utiliser l’information génomique pour identifier des régions du génome associé à la résistance à la pasteurellose, et posant les bases de la sélection génomique pour ce type de caractères. Une population d’un millier de lapins représentative de populations commerciales françaises a été inoculée expérimentalement avec une souche de Pasteurella multocida. La réponse à l’infection a été finement caractérisée, et tous les lapins ont été génotypés avec la puce commerciale Affymetrix 200K. Les analyses en cours laissent présager l’existence d’un déterminisme génétique de la résistance à la Pasteurellose (Gunia et al., 2017). Ces résultats obtenus dans des conditions d’infection expérimentale confirment ceux déjà obtenus dans des condition d’infection naturelle (Eady et al., 2007 ; Gunia et al., 2015).

Un second projet nommé Microrabbits a été lancé par l’INRA en 2014 et se poursuit dans le cadre du programme Européen H2020 « Feed-a-Gene ». Ce projet est fondé sur un protocole d’adoptions croisées entre une lignée sélectionnée pour l’efficacité alimentaire et une lignée témoin non sélectionnée. Trois cents lapereaux de chaque lignée ont été contrôlés pour leur croissance et leur consommation d’aliment entre le sevrage et 63 jours d’âge, puis génotypés avec la puce Affymetrix 200 K. Des études de recherche de QTL vont permettre d’identifier les régions du génome du lapin impliquées dans l’efficacité alimentaire. Parallèlement, un échantillon de contenu caecal a été collecté sur chacun des lapereaux. La composition du microbiote intestinal des animaux sera décrite par la méthode du séquençage de la région variable du gène de l’ARNr 16S qui permet d’identifier et d’évaluer la proportion des différentes familles microbiennes (Combes et al., 2011). Les objectifs du projet sont de déterminer la part relative de la variabilité de l’efficacité alimentaire expliquée par le microbiote, transmis par la mère, et celle expliquée par le génotype de l’hôte pour proposer des critères et des méthodes afin de sélectionner conjointement l’hôte et son microbiote.

Au-delà des caractères d’efficacité alimentaire et de résistance à la pasteurellose, les projets de génomique pourront s’étendre aux caractères maternels (fertilité, productivité numérique, qualités maternelles contribuant à la survie du jeune) car leur importance économique est forte et leur héritabilité est généralement faible. La sélection génomique de ces caractères a déjà été mise en place pour les mêmes raisons dans les races porcines françaises (Landrace Français en 2017 et Large White en 2017). Elle permet des gains de précision de 30 à 50% pour des caractères comme la prolificité des truies (Bouquet et al., 2017).

Le lapin est également très largement utilisé pour les recherches biomédicales et l’industrie biopharmaceutique. Le marché Européen de la production d’anticorps de lapin est estimé à trois milliards d’euros tandis que plus de 400 000 lapins sont utilisés comme animaux de laboratoire chaque année en Europe. Le lapin est en effet un très bon modèle pour certaines maladies humaines (hyperglycémie, athérosclérose, obésité, asthme, tuberculose) en raison d’une plus forte proximité génétique et embryologique avec les primates que les rongeurs. L’utilisation des outils de génomique va permettre une meilleure connaissance du déterminisme génétique de ces maladies et doit contribuer à l’élaboration de nouveaux traitements thérapeutiques.

Conclusion

Le lapin est véritablement entré dans l’ère de la génomique avec le séquençage de son génome, qui a ouvert la voie à des travaux permettant de mieux comprendre l’histoire évolutive de cette espèce. Les gènes caractérisant le pelage sont les mieux connus chez le lapin, d’autres gènes affectant la croissance, la reproduction et la résistance aux troubles digestifs ont pu être caractérisés depuis 2010. La création d’une puce à 200 000 marqueurs SNP pour le lapin en 2016 marque un second tournant pour l’espèce. Cet outil va permettre d’approfondir la connaissance des gènes et régions du génome lié aux caractères d’intérêt et ouvre la porte à de nouvelles stratégies de sélection utilisant l’information génomique.

Remerciements

Les auteurs remercient Claire Rogel-Gaillard pour sa lecture attentive et les améliorations qu’elle a apportées à cet article.

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